Die Villa Romana del Casale verbindet den Luxus einer römischen Residenz mit der Organisation des ländlichen Siziliens. Nach UNESCO-Angaben bildete sie das Zentrum eines großen Landguts, auf dem die ländliche Wirtschaft des Weströmischen Reiches beruhte. Ihre Bedeutung erschöpft sich daher nicht in einem dekorativen Bau: Die Villa zeigt, wie römische Macht und Wohlstand durch Nutzung und Verwaltung des Landes sichtbar wurden.

Am eindrucksvollsten ist die außergewöhnliche Ausdehnung der Mosaikausstattung. Fast jeder Raum ist mit Mosaiken versehen; damit steht das Bildprogramm im Zentrum der gesamten Anlage. Die UNESCO bezeichnet Reichtum und Qualität als die besten erhaltenen Mosaiken in situ der römischen Welt. Darin unterscheidet sich die Villa Romana del Casale von der Villa Adriana, deren Bedeutung in einem groß angelegten, sorgfältig geplanten Komplex aus Gebäuden, Gärten, Becken und Architekturtraditionen des gesamten Mittelmeerraums liegt.

Die UNESCO-Beschreibung führt die Villa zudem als eine der luxuriösesten Anlagen ihrer Art. Landgut, ländliche Ökonomie, architektonische Verfeinerung und die nahezu vollständige Mosaikausstattung erklären ihre Stellung jenseits berühmter Stadtmonumente. 1997 wurde sie nach den Kriterien (i), (ii) und (iii) als Kulturstätte eingetragen. Im Mittelpunkt steht die Beziehung zwischen römischer Landschaft, elitärem Wohnsitz und Mosaiken, die in ihrem ursprünglichen Umfeld erhalten geblieben sind – nicht ein Straßennetz oder eine bis heute bewirtschaftete Kulturlandschaft.